JAKAVI®

Principio Activo: ruxolitinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la proteinquinasa

Cada comprimido de Jakavi® 5 mg contiene: Ruxolitinib (correspondiente a 6,60 mg de fosfato de ruxolitinib) 5 mg. Excipientes: lactosa monohidratada 71,45 mg; celulosa microcristalina 68,35mg; carboximetilalmidón de sodio 4,80 mg; hidroxipropilcelulosa 3,20 mg; povidona 3,20 mg; sílice coloidal anhidra 1,60 mg; estearato de magnesio 0,80 mg. Cada comprimido de Jakavi® 15 mg contiene: Ruxolitinib (correspondiente a 19,80 mg de fosfato de ruxolitinib) 15 mg. Excipientes: lactosa monohidratada 214,35 mg; celulosa microcristalina 205,05 mg; carboximetilalmidón de sodio 14,40 mg; hidroxipropilcelulosa 9,60 mg; povidona 9,60 mg; sílice coloidal anhidra 4,80 mg; estearato de magnesio 2,40 mg. Cada comprimido de Jakavi® 20 mg contiene: Ruxolitinib (correspondiente a 26,40 mg de fosfato de ruxolitinib) 20 mg. Excipientes: lactosa monohidratada 285,80 mg; celulosa microcristalina 273,40 mg; carboximetilalmidón de sodio 19,20 mg; hidroxipropilcelulosa 12,80 mg; povidona 12,80 mg; sílice coloidal anhidra 6,40 mg; estearato de magnesio 3,20 mg.

Envase contenido 60 comprimidos.

Jakavi® está indicado para el tratamiento de los pacientes con mielofibrosis, como la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis secundaria a policitemia vera o la mielofibrosis secundaria a trombocitemia idiopática.

Instrucciones para la supervisión: Hemogramas:antes de iniciar un tratamiento con Jakavi® debe realizarse un hemograma. Se supervisarán los hemogramas completos cada 2 o 4 semanas hasta que se estabilicen las dosis y, después, cuando esté indicado clínicamente (ver Advertencias y Precauciones). Dosis inicial: La dosis inicial recomendada de Jakavi® es de 15 mg administrados por vía oral, 2 veces al día, en los pacientes con cifras de trombocitos de entre 100000 y 200000/mm3, y de 20 mg 2 veces al día, en los pacientes con cifras de trombocitos >200000/mm3. Se dispone de limitada información para recomendar una dosis inicial en los pacientes con cifras de trombocitos de entre 50000/mm3 y 100000/mm3. En dichos pacientes, se recomienda una dosis inicial máxima de 5 mg 2 veces al día, que luego debe ajustarse con cautela. Modificaciones posológicas: La dosis puede ajustarse en función de la seguridad y la eficacia. Debe interrumpirse el tratamiento si las cifras de trombocitos son menores que 50000/mm3 o las cifras absolutas de neutrófilos, inferiores a 500/mm3. En cuanto se hayan restablecido las cifras de trombocitos y de neutrófilos por encima de esos valores, el tratamiento puede reanudarse con 5 mg 2 veces al día, y luego se puede aumentar la dosis gradualmente basándose en la supervisión cuidadosa de los hemogramas. Si las cifras de trombocitos descienden por debajo de 100000/ mm3, considérese la posibilidad de reducir la dosis a fin de evitar la interrupción del tratamiento debido a trombocitopenia. Si la eficacia se considera insuficiente y las cifras de trombocitos y de neutrófilos son satisfactorias, la dosis puede incrementarse en 5 mg como máximo 2 veces al día. Durante las 4 primeras semanas de tratamiento no debe aumentarse la dosis inicial y pasado ese período puede aumentarse cada 2 semanas (nunca con mayor frecuencia). La dosis máxima de Jakavi® es de 25 mg 2 veces al día. Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino la dosis usual siguiente tal como se le ha prescrito. El tratamiento puede continuar mientras proporcione más beneficios que riesgos al paciente. Ajuste de la dosis en caso de co-administración de inhibidores potentes del CYP3A4: Cuando Jakavi® se administra con inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis diaria total de Jakavi® debe reducirse aproximadamente un 50%, disminuyendo ya sea la dosis diaria que se administra 2 veces al día o bien la frecuencia de administración a la correspondiente dosis de 1 vez al día si no resulta práctica la administración de 2 veces al día. Al instaurar un inhibidor potente del CYP3A4, se recomienda la supervisión más asidua de las magnitudes hemáticas y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas vinculadas a Jakavi®. Poblaciones especiales: Disfunción renal: En los pacientes con disfunción renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min), la dosis inicial recomendada, que se basa en la cifra de trombocitos, debe reducirse un 50%. El paciente a quien se diagnostique una disfunción renal grave durante el tratamiento con Jakavi® debe ser objeto de una cuidadosa observación y puede que sea preciso reducir la dosis para evitar las reacciones adversas. Los datos de que se dispone para determinar las opciones posológicas óptimas para los pacientes con nefropatía terminal en diálisis son insuficientes. Los datos recabados en esta población indican que los pacientes en diálisis deben recibir una dosis única inicial de 15 o 20 mg, según la cifra de trombocitos, y dosis únicas ulteriores solamente después de cada sesión de diálisis y con una cuidadosa vigilancia de la seguridad y la eficacia. Disfunción hepática: En los pacientes con disfunción hepática, la dosis inicial recomendada, que se basa en la cifra de trombocitos, debe reducirse un 50%. Durante el tratamiento con Jakavi® se debe supervisar con cuidado a los pacientes con diagnóstico de disfunción hepática y puede que sea preciso reducir la dosis del mismo para evitar las reacciones adversas. Pacientes pediátricos: No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de Jakavi® en los pacientes pediátricos. Pacientes geriátricos: No se recomienda efectuar ajustes adicionales de la dosis en los pacientes de edad avanzada. Modo de administración: Jakavi® se administra por vía oral, con o sin alimentos.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Resumen del perfil toxicológico:El perfil toxicológico de Jakavi® se ha evaluado en 617 pacientes tratados en 6 estudios en los que participaron sujetos con mielofibrosis, cáncer de próstata, mieloma múltiple, trombocitemia idiopática y policitemia vera. En el programa de estudios clínicos, se evaluó la gravedad de las reacciones adversas aplicando los Criterios Terminológicos Habituales para Acontecimientos Adversos (CTCAE), que definen los grados de gravedad (grado 1=leve, grado 2=moderado, grado 3=grave y grado 4=potencialmente mortal o incapacitante). En los 2 estudios fundamentales, COMFORT-I y COMFORT-II, la exposición mediana de 301 pacientes a Jakavi® fue de 9,6 meses (entre 2 semanas y 17 meses). La mayoría de los pacientes (el 55,8%) recibieron tratamiento durante 9 meses como mínimo. De los 301 pacientes expuestos, 111 (36,9%) presentaban una cifra inicial de trombocitos de entre 100000/mm3 y 200000/mm3, y 190 de ellos (63,1%), una cifra >200000/mm3. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron las náuseas y los vómitos. Entre las reacciones hemáticas (de cualquier grado CTCAE) figuran casos de anemia (81,7%), trombocitopenia (67,4%) y neutrocitopenia (15,3%). La anemia, la trombocitopenia y la neutrocitopenia son efectos relacionados con la dosis. Las 3 reacciones adversas no hemáticas más frecuentes fueron las equimosis (18,6%), los mareos (14,0%) y las cefaleas (12,6%). Las 3 anomalías analíticas no hemáticas más frecuentes fueron las elevaciones de alanina-aminotransferasa (26,2%) y de aspartato-aminotransferasa (18,6%) y la hipercolesterolemia (16,6%). En los estudios clínicos de Fase III, hubo que interrumpir el tratamiento debido a acontecimientos adversos en el 9,6% de los pacientes, con independencia de la causalidad. Resumen tabulado de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos: Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos (Tabla 3) se han ordenado con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100, < 1/10); poco frecuentes (?1/1000, < 1/100); raras (?1/10000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10000).

Al retirar el tratamiento, los pacientes pueden volver a padecer síntomas de mielofibrosis tales como cansancio, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En los estudios clínicos, la puntuación total de síntomas de mielofibrosis regresó paulatinamente a su nivel inicial en un plazo de 7 días después de la interrupción del tratamiento. Descripción de reacciones adversas específicas: Anemia: En los estudios clínicos de Fase III, la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la primera anemia de grado 2 o superior (CTCAE) fue de 1,5 meses. Un paciente (0,3%) abandonó el tratamiento debido a anemia. En los pacientes que recibieron Jakavi®, las disminuciones medias de hemoglobina alcanzaron un nadir de casi 15 a 20 g/L por debajo del valor inicial después de 8 a 12 semanas de tratamiento y luego se recuperaron gradualmente hasta alcanzar un nuevo estado estacionario de alrededor de 10 g/L por debajo del valor inicial. Esta pauta se observó con independencia de si el paciente había recibido transfusiones durante el tratamiento. En el estudio COMFORT-I, aleatorizado y comparativo con placebo, el 59,4% de los pacientes tratados con Jakavi® y el 37,1% de los pacientes del grupo del placebo recibieron transfusiones de eritrocitos durante el tratamiento aleatorizado. En el estudio COMFORT-II, la tasa de transfusiones de concentrado de eritrocitos fue del 51,4% en el grupo de Jakavi® y del 38,4% en el grupo que recibió el mejor tratamiento disponible. Trombocitopenia: En los pacientes que padecieron trombocitopenias de grado 3 o 4 en los estudios clínicos de fase III, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de dicho trastorno fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia solía revertir al reducir la dosis o interrumpir la administración de la misma. La mediana del tiempo transcurrido hasta la recuperación de las cifras de trombocitos por encima de los 50000/mm3 fue de 14 días. Se hicieron transfusiones de trombocitos al 4,5% de los pacientes que recibieron Jakavi® y al 5,8% de los que recibieron los tratamientos de comparación. Se retiró el tratamiento debido a trombocitopenia en el 0,7% de los pacientes del grupo de Jakavi® y en el 0,9% de los pacientes que recibieron los tratamientos de comparación. Los pacientes con cifras de trombocitos de entre 100000/mm3 y 200000/mm3 antes de instaurar Jakavi® tuvieron una mayor frecuencia de trombocitopenias de grado 3 o 4 que los que tenían cifras de trombocitos >200000/mm3 (64,2% frente a 35,4%). Neutrocitopenia: En los pacientes que padecieron neutrocitopenias de grado 3 o 4 en los estudios clínicos de Fase III, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de dicho trastorno fue de 12 semanas aproximadamente. Se comunicaron suspensiones o reducciones de la dosis debido a neutrocitopenias en el 1,3% de los pacientes, y el 0,3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento a causa de ese trastorno. Infecciones en las vías urinarias: El 1,0% de los pacientes de los estudios clínicos de Fase III padecieron infecciones de grado 3 o 4 en las vías urinarias. Se notificó septicemia de origen urinario (urosepsis) en el 1,0% de los pacientes y una infección renal en 1 paciente. Herpes zóster: Se registró una infección por herpes zóster, de grado 3 o 4, en 1 paciente de los estudios clínicos de Fase III.

Interacciones: Interacciones que obligan a reducir la dosis: Inhibidores potentes del CYP3A4:En los sujetos sanos que recibieron ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4) en dosis de 200 mg 2 veces al día durante 4 días, el ABC de Jakavi® aumentó un 91% y la semivida se prolongó de 3,7 horas a 6,0 horas. Cuando Jakavi® se administra con inhibidores potentes del CYP3A4, su dosis diaria total debe reducirse un 50%. Es necesario vigilar estrechamente la aparición de citopenias y ajustar la dosis del paciente con arreglo a la seguridad y a la eficacia (ver Dosificación). Otras interacciones que se deben tomar en consideración: Inhibidores leves o moderados del CYP3A4: En los sujetos sanos que recibieron la eritromicina (un inhibidor moderado del CYP3A4) en dosis de 500 mg 2 veces al día durante 4 días, el ABC de Jakavi® aumentó un 27%. No se recomienda el ajuste de la dosis cuando Jakavi® se administre junto con inhibidores leves o moderados del CYP3A4 (como eritromicina). Es necesario vigilar estrechamente la aparición de citopenias cuando se inicie un tratamiento con un inhibidor moderado del CYP3A4. Inductores del CYP3A4:No se recomienda el ajuste de la dosis cuando se inicie un tratamiento con un inductor del CYP3A4. Cabe la posibilidad de aumentar gradualmente la dosis de Jakavi® si la efectividad terapéutica disminuye durante un tratamiento con dichos inductores. En los sujetos sanos que recibieron rifampicina (un inductor potente del CYP3A4) en dosis de 600 mg 1 vez al día durante 10 días, el ABC de Jakavi® (después de la administración de una dosis única) disminuyó un 71% y la semivida se redujo de 3,3 a 1,7 horas. Se apreció un aumento de la cantidad relativa de metabolitos activos con respecto al compuesto original. Glucoproteína P y otros transportadores:No se recomienda el ajuste de la dosis cuando Jakavi® se administra con sustancias que interactúan con la glucoproteína P y otros transportadores. Mujeres en edad de procrear: Las mujeres en edad de procrear deben tomar las precauciones necesarias para evitar el embarazo durante el tratamiento. En caso de embarazo, se deben sopesar los riesgos y los beneficios para la persona en cuestión y se debe brindar un cuidadoso asesoramiento sobre los riesgos que puede correr el feto usando los datos disponibles más recientes. Embarazo: No se han realizado estudios comparativos adecuados con Jakavi® en mujeres embarazadas. Los estudios de desarrollo embriofetal con ruxolitinib en ratas y conejos no arrojaron indicios de teratogenia. El ruxolitinib fue embriotóxico y fetotóxico en ratas (se registraron aumentos de pérdidas post-implantacionales y reducciones del peso fetal (ver Datos de toxicidad preclínica). Se desconoce el riesgo para el ser humano. No se recomienda el uso de Jakavi® durante la gestación. Lactancia: Las mujeres que toman Jakavi® no deben amamantar. Ruxolitinib y sus metabolitos se eliminan en la leche de ratas lactantes en una concentración 13 veces mayor que la concentración plasmática materna. No se sabe si ruxolitinib pasa a la leche humana. Fecundidad:No se dispone de datos sobre los efectos del ruxolitinib en la fecundidad humana. En los estudios en animales, no se observaron efectos sobre la fecundidad o la función reproductora de las ratas machos o hembras. En un estudio pre y post-natal en ratas, tampoco se observó afectación de la fecundidad de las crías de la primera generación. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas.